โรงพยาบาลแม่สะเรียงได้เริ่มก่อตั้งประมาณปี พ.ศ. 2477 เรียกในสมัยนั้นว่า “สุขศาลา” ตั้งอยู่ที่ ถนนวัยศึกษา มีห้องพักเจ้าหน้าที่อยู่ในอาคารประมาณปี พ.ศ. 2488 ได้ยกฐานะเป็นสถานีอนามัยชั้น 1 มีนายแพทย์ประจำ      
– ในปี พ.ศ. 2504 ได้รับจัดสรรงบประมาณให้ทำการก่อสร้างเป็นสถานีอนามัยชั้น 1 ใหม่ ซึ่งบริการรับผู้ป่วยได้ประมาณ 10 เตียง และมีบ้านพักแพทย์ และเจ้าหน้าที่ จำนวน 3 หลัง และภายหลังได้รับจัดสร้างเพิ่มเติมขึ้นอีก 3 หลังต่อมาได้ยกฐานะเป็นศูนย์การแพทย์และอนามัย
– ปี พ.ศ. 2518 ได้ยกฐานะเป็นโรงพยาบาลอำเภอ มีแพทย์ประจำ 2 คน
– ปี พ.ศ. 2522 ได้ทำการย้ายที่ตั้งมาอยู่บริเวณ เลขที่ 74 หมู่ที่ 1  ตำบลแม่สะเรียง อำเภอแม่สะเรียง จังหวัดแม่ฮ่องสอน ซึ่งเป็นที่ตั้งปัจจุบันนี้ เป็นโรงพยาบาลขนาด 30 เตียงได้รับจัดสรรงบประมาณให้ก่อสร้างตามแบบแปลนเลขที่ 1563 แปลนสถานีอนามัยชั้น 1 และตึกผู้ป่วยในขนาด 30 เตียง เลขที่ 2022 บนพื้นทั้งหมด 8 ไร่ 34 ตารางวา
– ปี พ.ศ. 2526 ได้รับอนุญาตจากกรมป่าไม้ให้ใช้พื้นที่ฝั่งตรงข้ามกับโรงพยาบาลอีก 24 ไร่  ซึ่งเป็นที่ตั้งบ้านพักของเจ้าหน้าที่โรงพยาบาลในปัจจุบัน
– ปี พ.ศ. 2534 ได้รับจัดสรรงบประมาณโดยการแปรญัตติให้ขยายและยกฐานะเป็น
โรงพยาบาลขนาด 60 เตียง 
– ปี พ.ศ. 2538 ได้รับจัดสรรงบประมาณให้ขยายและยกฐานะเป็นโรงพยาบาลขนาด  90 เตียง และมีขีดความสามารถในการให้บริการผู้ป่วยได้ถึง 120 เตียง เริ่มเปิดให้บริการตั้งแต่ วันที่ 1 พฤศจิกายน 2540 เป็นต้นมา และตามแผนพัฒนาเศรษฐกิจและสังคมแห่งชาติ ฉบับที่ 8 (ปี 2540 – 2544) โรงพยาบาลแม่สะเรียงได้รับการพิจารณาให้มีการพัฒนาเป็นโรงพยาบาลชุมชนขนาดใหญ่
– ปี พ.ศ. 2559 โรงพยาบาลแม่สะเรียงได้รับงบประมาณก่อสร้าง อาคารผู้ป่วยนอก 4 ชั้น เริ่มเปิดให้บริการ 1 ตุลาคม 2561 และได้รับการสนับสนุนจากชาวแม่สะเรียง อำเภอใกล้เคียง และผู้มีจิตศรัทธาจากทั่วประเทศเพื่อพัฒนาระบบบริการโรงพยาบาลของบ้านเรา ดังนี้
* โครงการ “ปั่นด้วยใจ ไปด้วยกัน” มอบรายได้ให้แก่โรงพยาบาลแม่สะเรียง จำนวน 445,212 บาท
* งาน “วิ่งเพื่อโรงพยาบาลแม่สะเรียง” มอบรายได้ให้แก่โรงพยาบาลแม่สะเรียง จำนวน 700,153 บาท
* โครงการ “ธารน้ำใจสู่โรงพยาบาลแม่สะเรียง” มอบรายได้เพื่อซื้อครุภัณฑ์ทางการแพทย์ ให้แก่โรงพยาบาลแม่สะเรียง จำนวน 10,653,031 บาท
– ปี พ.ศ. 2562 ทางโรงพยาบาลแม่สะเรียง ทำการเปิดบริการ CT SCAN และหน่วยไตเทียม เพื่อรองรับจำนวนผู้บริการที่มากขึ้น ลดการส่งต่อผู้ป่วยไปยังสถานบริการอื่นๆ และยังสามารถเป็นเหล่งรับส่งต่อจากโรงพยาบาลเพื่อมารับบริการดังกล่าวอีกด้วย